FARMAKOTERAPI SKIZOFRENIA

PENDAHULUAN
Skizofrenia merupakan bentuk gangguan jiwa psikosis fungsional paling berat, dan lazim yang menimbulkan disorganisasi personalitas yang terbesar. Dalam kasus berat, pasien tidak mempunyai kontak dengan realitas, sehingga pemikiran dan perilakunya abnormal. Perjalanan penyakit ini secara bertahap akan menuju kearah kronisitas, tetapi sekali-kali bisa menimbulkan serangan. Jarang bisa terjadi pemulihan sempurna dengan spontan dan jika tidak diobati biasanya berakhir dengan personalitas yang rusak. Keadaan ini pertama kali digambarkan oleh Kraepelin pada tahun 1896 berdasarkan gejala dan riwayat alamiahnya. Kraepelin menamakannya dementia prekoks. Pada tahun 1911, Bleuler menciptakan nama skizofrenia untuk menandai putusnya fungsi psikis, yang menentukan sifat penyakit ini. Secara garis besar skizofrenia dapat digolongkan kepada beberapa tipe yaitu, skizofrenia paranoid, skizofrenia hebefrenik, skizofrenia katatonik, skizofrenia tak terinci, depresi pasca skizofrenia, skizofrenia residual, skizofrenia simpleks, skizofrenia yang lain-lain dan skizofrenia yang tak tergolongkan.
Unsur patogenesis skizofrenia belum dapat diketahui . Dugaan adanya unsur genetik telah dianggap sebagai kondisi yang melatarbelakangi gangguan psikosis, sebagian besar karena hasil penelitian yang distimulasi oleh ditemukannya obat-obat antipsikosis. Pada tingkat tertentu, asumsi ini banyak didukung dengan ditemukannya kasus-kasus skizofrenia yang disebabkan oleh keturunan. Pembuktian yang actual tentang adanya keterkaitan kromosom dengan menggunakan teknik genetik molekuler sulit dilakukan secara pasti, baik karena kejadian yang spesifik tidak dapat disamakan maupun karena adanya banyak gen yang terlibat di dalamnya.

HIPOTESIS DOPAMINE
Hipotesis dopamine pada skizofrenia adalah yang paling berkembang dari berbagai hipotesis, dan merupakan dasar dari banyak terapi obat yang rasional. Beberapa bukti yang terkait menunjukkan bahwa aktifitas dopaminergik yang berlebihan dapat mempengaruhi penyakit tersebut : (1) kebanyakan obat-obat antipsikosis menyakat reseptor D2 pascasinaps di dalam sistem saraf pusat, terutama di sistem mesolimbik frontal; (2) obat-obat yang meningkatkan aktifitas dopaminergik, seperti levodopa (suatu precursor), amphetamine (perilis dopamine), atau apomorphine (suatu agonis reseptor dopamine langsung), dapat mengakibatkan skizofrenia atau psikosis pada beberapa pasien; (3) densitas reseptor dopamine telah terbukti, postmortem, meningkat diotak pasien skizofrenia yang belum pernah dirawat dengan obat-obat antipsikosis; (4) positron emission tomography (PET) menunjukkan peningkatan densitas reseptor dopamine pada pasien skizofrenia yang dirawat atau yang tidak dirawat, saat dibandingkan dengan hasil pemeriksaan PET pada orang yang tidak menderita skizofrenia; dan (5) perawatan yang berhasil pada pasien skizofrenia telah terbukti mengubah jumlah homovanilic acid (HVA), suatu metabolit dopamine, di cairan serebrospinal, plasma, dan urine.

Bagaimanapun juga, hipotesis dopamine ini masih jauh dari sempurna. Apabila, ketidaknormalan fisiologis dopamine sepenuhnya mempengaruhi patogenesis skizofrenia, obat-obat antipsikosis akan lebih bermanfaat dalam pengobatan pasien, tetapi obat-obat tersebut tidak begitu efektif bagi kebanyakan pasien dan tidak efektif sama sekali bagi beberapa pasien. Bahkan, antagonis reseptor NMDA seperti phencyclidine pada saat diberikan kepada orang-orang yang non-psikosis, dapat menimbulkan gejala-gejala “mirip skizofrenia” daripada agonis dopamine. Adanya pengklonaan (cloning) terbaru dan karakteristik tipe multiple reseptor dopamine memungkinkan diadakannya uji langsung terhadap hipotesis dopamine yaitu mengembangkan obat-obat yang selektif terhadap tiap-tiap tipe reseptor. Antipsikosis tradisional dapat mengikat D2 50 kali lebih kuat daripada reseptor D1 atau D3. Sampai sekarang, usaha utama pengembangan obat adalah untuk menemukan obat yang lebih poten dan lebih selektif dalam menyakat reseptor D2. Fakta yang menunjukkan bahwa beberapa obat antipsikosis mempunyai dampak lebih sedikit terhadap reseptor D2 dan belum efekti dalam terapi untuk skizofrenia, perhatian dialihkan ke peranan reseptor dopamine yang lain dan kepada reseptor non-dopamine khusunya subtype reseptor serotonin yang dapat memediasi efek-efek sinergistik atau melindungi dari konsekuensi ekstrapiramidal dari antagonisme D2. Sebagai hasil pertimbangan ini, arah penelitian telah berubah ke focus yang lebih besar tentang komponen yang mungkin aktif bekerja pada beberapa sistem reseptor-transmitter. Harapan yang terbesar yaitu untuk menghasilkan obat-obatan dengan tingkat efisiensi yang lebih tinggi dan sedikit menimbulkan efek yang tak diinginkan, khususnya toksisitas ekstrapiramidal.

FARMAKOLOGI DASAR OBAT-OBAT ANTIPSIKOSIS
A. TIPE KIMIA
Sejumlah struktur kimia telah banyak dikaitkan dengan sifat-sifat obat antipsikosis. Obat-obatan tersebut dapat diklasifikasikan menjadi beberapa grup.
1. Derivat Phenothiazine : Ketiga subfamili phenothiazine yang terutama berdasarkan pada rantai samping molekul, dahulu merupakan antipsikosis yang paling banyak digunakan. Derivat alifatik (misalnya chlorpromazine) dan turunan piperidine (misalnya thioridazine ) merupakan obat-obat yang paling rendah potensinya. Derivate piperazine sangat poten pada kesadaran dan efektif pada dosis rendah. Derivat piperazine juga sedikit efektif pada efek farmakologis mereka.
2. Derivat Thioxantene : Kelompok obat ini terutamanya diwakili oleh thiothixene. Pada umumnya, campuran ini lebih kecil potensinya dibandingkan dengan analog phenothoazine-nya.
3. Derivat Butyrophenon : kelompok ini, dimana haloperidol paling banyak digunakan, mempunyai struktur yang sangat berbeda dari kedua kelompok pertama. Diphenylbutylpiperidine adalah senyawa yang paling erat kaitannya. Obat-obat ini cenderung lebih poten dan memiliki sedikit efek otonomis.
4. Struktur lainnya: Obat-obat terbaru, Antipsikosis Generasi II yang tidak semuanya tersedia di Amerika Serikat, memiliki beragam struktur dan mencakup pimozide, molindone, loxapine, clozapine, olanzapine, quetiapine, sertindole, dan zaiprasidone

Absorpsi dan Distribusi :
Kebanyakan obat antipsikosis dapat diabsorpsi namun tidak sepenuhnya terabsorpsi. Terlebih lagi, banyak dari obat-obat ini mengalami metabolisme lintas pertama yang signifikan. Karena itu, dosis oral chlorpromazine dan thioridazine memiliki availibilitas sistemik 25% - 35% sedangkan haloperidol, yang paling sedikit dimetabolisme tubuh mempunyai availibilitas sekitar 65%.
Kebanyakan antipsikosis mempunyai sifat kelarutan lipid tinggi dan ikatan protein tinggi (92%-99%). Mereka mempunyai volume distribusi yang besar (biasanya >7 L/kG). Mungkin oleh karena obat-obatan tersebut cenderung tersebar dibagian-bagian lipid tubuh dan memiliki afinitas yang amat tinggi pada reseptor neurotransmitter tertentu pada sistem saraf pusat, obat-obat tersebut umumnya mempunyai masa kerja klinis yang lebih lama daripada yang diperkirakan dari waktu plasmanya. Metabolit chlorpromazine dapat dieksresi di dalam urine beberapa minggu sesudah pemberian dosis terakhir pada penggunaan kronis. Selain itu, kekambuhan tidak akan terjadi sampai enam minggu atau lebih setelah berhentinya pemberian obat-obat antipsikosis.

Metabolisme :
Kebanyakan antipsikosis dimetabolisme hampir lengkap melalui serangkaian proses. Meskipun beberapa metabolit tetap aktif, misalnya 7-hydroxichlorpromazine dan haloperidol yang tereduksi, mereka kurang dianggap penting tehadap daya kerja obat-obat ini. Satu-satunya pengecualian adalah mesoriadzine, metabolite thioriadzine yang utama, yang lebih poten dari komponen aslinya dan lebih banyak menimbulkan efek. Komponen ini telah banyak dijual sebagi unsure terpisah.

Eksresi :
Sedikit sekali dari obat ini yang dieksresikan tanpa ada perubahan, karena obat-obat tersebut hampir sepenuhnya dimetabolisme menjadi substansi yang lebih polar. Waktu eliminasinya beragam, dari 10 sampai 24 jam.

B. EFEK-EFEK FARMAKOLOGIS
Obat-obat antipsikosis phenothiazine yang pertama, dengan chlorpromazine sebagai prototipenya, terbukti memiliki serangkaian efek-efek sistem saraf pusat, otonom, dan endokrin yang beragam. Aksi ini diakibatkan oleh efek penyekatan yang kuat pada sistem reseptor. Reseptor tersebut termasuk dopamine dan adrenoreseptor-alpha, muskarinik, histamine H1,dan serotonin (5-HT2). Dari reseptor-reseptor ini, efek reseptor dopamine segera menjadi focus utama minat penelitian
1. Sistem Dopaminergik : Sampai tahun 1959, dopamine belum dianggap sebagi neurotransmitter didalam sistem saraf pusat melainkan sebagai precursor norepinephrin. Lima sistem atau alur penting dopaminergik telah diketahui pada otak. Sistem pertama yang paling terkait dengan perilaku adalah mesolimbi-meokortikal, yang berawal dari badan-badan sel dekat substantia nigra menuju sistem limbic dan neokorteks. Sistem yang kedua alur nigrostriatal –terdiri dari neuron-neuron yang berawal dari substantia nigra ke nucleus kaudatus dan putamen; yang berperan dalam koordinasi pergerakan dibawah kesadaran. Sistem ketiga –sistem tuberoinfundibuler- menghubungkan nukelus arkuatus dan neuron preifentrikuler ke hipotalamus dan pituitary posterior. Dopamine yang dirilis oleh neuron-neuron ini secara fisiologis menghambat sekresi prolactin. Sistem dopaminergik keempat- alur medulari-periventrikuler- terdiri dari neuron-neuron di nucleus dari vagus yang proyeksi tidak diterangkan dengan jelas. Sistem ini mungkin berperan dalam perilaku makan. Sistem kelima –alur insertohipotalamus- membentuk hubungan didalam hipotalamus dan dengan nucleus septum lateralis. Fungsinya belum diketahui.
2. Reseptor Dopamine dan Efeknya : Saat ini, lima reseptor dopamine yang berbeda telah dijabarkan, terdiri dari dua famili yang terpisah, yaitu kelompok reseptor mirip D1 dan mirip D2. Reseptor D1 ditandai dengan sebuah gen pada kromosom 5, peningkatan cAMP dengan mengaktifkan adenylyl cyclase, dan berlokasi terutama diputamen, nukelus accumben, dan tuberkel olfaktorius. Anggota kedua dari famili ini, D2,yang ditandai oleh sebuah gen pada kromosom 4, juga meningkatkan cAMP, dan ditemukan di hipokampus dan hipotalamus. Potensi terapeutik obat-obat antipsikosis tidak berkaitan dengan afinitasnya dalam mengikat D1. Reseptor D2, yang ditandai dengan kromosom 11, diperkirakan dapat menurunkan cAMP (dengan menghambat adenylyl cyclase) dan menyakat kanal kalsium. Reseptor tersebut ditemukan, baik pada pra- maupun pascasinaps neuron-neuron di putamen kaudatus, nucleus accumben, dan tuberkel olfaktorius. Anggota kedua dari famili ini, reseptor D3, yang ditandai oleh sebuah gen pada kromosom 11, diperkirakan dapat juga menurunkan cAMP, dan berlokasi di korteks frontalis, medulla, dan otak tengah. Reseptor D4, anggota terbaru famili “mirip D2” juga menurunkan cAMP. Semua reseptor dopamine mempunyai domain tujuh-transmembran dan terhubung dengan protein G. Aktifasi reseptor D2 oleh sejumlah agonis langsung dan tak langsung (misalnya levodopa amphetamine, apomorphin) menyebabkan meningkatnya aktifitas motorik dan perilaku stereotipe pada tikus, model percobaan yang telah banyak digunakan untuk skreening obat antipsikosis. Saat diberikan pada manusia, obat yang sama akan mengakibatkan skizofrenia. Obat-obat antipsikosis tersebut menyatakan reseptor D2 secara stereoselektif, pada sebagian lokasi, dan afinitas ikatannya sangat kuat, ini mempunyai korelasi dengan potensi klinis antipsikosis dan ekstrapiramidal, suatu observasi memancing banyaknya studi mengenai ikatan reseptor.
Tidaklah mungkin untuk menunjukkan bahwa antagonis reseptor dopamine selain reseptor D2 mempunyai peranaan terhadap obat-obat antipsikosis. Antagonis reseptor D3 yang selektif masih belum tersedia. Sedangkan antagonis reseptor D1 yang spesifik telah dikembangkan, dan setidaknya hanya 1 yang terbukti gagal dalam percobaan klinis. Usaha-usaha untuk menemukan efek antagonisme D4 selama ini menemukan jalan buntu. Partisipasi glutamate, GABA, dan reseptor achetilcolin didalam patofisiologi skizofrenia juga telah dilaporkan. Obat- obat yang menjadi target didalam sistem glutamatergic dan colinergic baru merupakan awal untuk dievaluasi didalam skizofrenia

C. PERBEDAAN DIANTARA OBAT-OBAT ANTIPSIKOSIS.
Walaupun semua obat antipsikosis efektif menyakat reseptor D2, kekuatan penyakatan yang berkaitan dengan daya kerja lain resdeptor tersebut berbeda pada masing-masing obat. Sejumlah eksperimen terhadap ikatan reseptor- ligan telah dilakukan untuk menemukan satu kerja reseptor yang dapat memprediksi efikasi obat-obat antipsikosis. Misalnya, studi invitro tentang ikatan menunukkan bahwa Chlorpromazine dan Thioridazine ternyata lebih efektif dalam menyakat α-1-adrenoseptor dari pada reseptor D2 . kedua unsur tersebut juga relatif kuat menyakat reseptor 5-HT2 . bagaimanapun juga, afinitas reseptor D1, sebagaimana diukur dengan penggantian ligan D1, selektif, SCH23390 relatif lemah. Obat-obat seperti perpenazine dan haluperidol bekerja lebih banyak pada reseptor D2; dan memeberikan efek terhadap 5-HT2 dan reseptor α-1, tetapi tak begitu berpengaruh terhadap reseptor D1. pimozide bekerja secara ekslusif pada resptor D2. clozapine antipsikosis atipikal, yang menujukkan perbedaan klinis yang jelas dari yang lainnya, lebih mengikat D4 , 5-HT2, α-1, dan reseptor histamine H1,daripada reseptor D2 dan D1. Risperidone hampir sama kuatnya dalam menyakat D2 dan reseptor 5-HT2. Obat yang baru-baru ini diperkenalkan, olanzapine, ternyata lebih poten sebagai antagonis reseptor 5-HT2, dengan potensi yang lebih sedikit dan hampir sama pada reseptor D1,D2,dan α-1. sedangkan serpindole lebih poten sebagai antagonis 5-HT2 dan relatif poten sebagai antagonis D2 dan α-1. Kesimpulan yang sederhana dari eksperimen tersebut :
Chlorpromazine α1 = 5-HT2 > D2 > D1
Haloperidol : D2 > D1 = D4 > α1 > 5-HT2
Dari penjelasan diatas, tampak bahwa pengikatan reseptor D1, tersebut paling sedikit kemungkinannya untuk diprediksi manfaat klinisnya, tetapi afinitas reseptor lain yang paling sulit untuk diinterpretasi. Penelitian baru-baru ini dilakukan untuk mengetahui senyawa antipsikosis atipikal yang lebih selektif terhadap sistem mesolimbik ( untuk mengurangi efek-efeknya pada sistem ekstrapiramidal) atau memberi efek pada reseptor neurotransmitter pusat- seperti pada asetlkolin dan asam amino eksitatorik- yang masih belum diajukan sebagai target kerja obat-obat antipsikosis.

D. Efek-efek psikologis:
Kebanyakan obat-obat antipsikosis mengakibatkan efek subyektif dan tidak menyenangkan pada pasien non-psikosis; kombinasi rasa kantuk, lelah, dan efek otonom yang menimbulkan pengalaman tidak seperti yang dikaitkan dengan sedativa atau hipnotika yang lebih dikenal. Pasien non-psikosis juga akan mengalami gangguan performa sebagaimana ditunjukkan oleh tes-tes psikomotor dan psikometrik. Akan tetapi, pasien psikosis kemungkinan menunjukkan tingkatan dalam hal performa saat tingkat psikosisnya diturunkan.

E. Efek-efek neurofisiologis:
Obat-obat antipsikosis mengakibatkan pergeseran pola frekuensi elektroensefalografi, biasanya menurunkan frekuensi dan meningkatkan sinkronisasinya. Penurunan (hipersinkronisasi) tersebut fokal atau unilateral, yang dapat mengarah kepada interpretasi diagnosis yang salah. Perubahan perubahan amplitudo dan frekuensi yang diakibatkan oleh obat-obat psikotropika sudah jelas tampak dan dapat dihitung dengan teknik elektrofisiologis yang canggih
Perubahan ensefalografi yang berkaitan dengan obat-obat antipsikosis pertama kali tampak pada elektroda suportikal, dan mendukung asumsi kalau obat-obat tersebut bekerja lebih banyak pada daerah subkortikal. Hipersinkronisasi yang ditimbulkan oleh obat-obat ini dapat berakibat pada pengaktifan EEG pada pasien epilepsi, dan juga mengakibatkan kelumpuhan diwaktu-waktu tertentu pada pasien yang tidak pernah mengalami kelumpuhan sebelumnya.

F. Efek-Efek endokrin
Obat-obat antipsikosis menimbulkan efek-efek yang tidak diinginkan pada sistem reproduksi. Amenore –galaktore, tes kehamilan yang salah (false positif), dan peningkatan libido dilaporkan telah terjadi. Pada wanita, sedangkan pada pria penurunan libido dan ginekomasti. Beberapa dampak bersifat sekunder dala menyakat penghambatan tonik dopamine pada sekresi prolaktin; yang lainnya mungkin berhubungan kepada konfersi perifer androgen ke estrogen. Sedikit atau tidak ada peningkatan sama sekali pada produksi prolaktin sesudah pemberian sejumlah antipsikosis terbaru seperti : olanzapine, guethiapine, dan sertindole, bisa menjadi tanda berkurangnya antagonisme D2 wsehingga mengurangi resiko disfungsi sistem ekstrapiramidal dan diskinesia tardiff, serta disfungsi endokrin.

G. Efek-efek kardiovaskuler
Hipotensi orthostatik dan denyut nadi tinggi seringkli ditimbulkan oleh peggunaan phenothiazine(potensi rendah)kemudian ” dosis tinggi”. Tekanan arteri rata-rata, resistensi perifer, dan volume sekuncup menurun, dan denyut nadi meningkat. Efek-efek ii dapat diprediksi dari daya kerja otonom obat-obat ini. ECG yang abnormal telah dicatat, khususnya dengan Thioridazine. Perubahan perubahan tersebut mencakup perpanjangan interval QT dan konfigurasi abnormal dari unsur ST dan gelombang T. Gelombang tersebut melingkar, mendatar, atau tidak rata. Perubahan ini dapat dibalik dengan hanya menghentikan obat-obat terebut.
Diantara obat-obat antipsikosis terbaru, perpanjangan interval QT atau QTC- dengan peningkatan resiko aritmia yang berbahaya- sudah begitu mengkhawatirkan sen=hingga ssertindole merupakan obat pertama yang ditarik dari pasaran menunggu evaluasi selanjutnya. Sedangkan ziprasidone masih dipelajari lebih lanjut sebelum diambil keputusan yang final. Untuk mengesampingkan bermakna klinis QTc.

FARMAKOLOGI KLINIK OBAT-OBAT ANTIPSIKOSIS
A. CARA PENGGUNAAN
Dalam memilih pertimbangkan gejala psikosis yang dominan dan efek samping obat, contohnya chlorpromazine dan thiaridazine yang efek samping sedatifnya kuat terutama digunakan untuk sindrom psikosis dengan gejala dominan gaduh gelisah, hiperaktif, sulit tidur, kekacauan pikiran, perasaan, dan perilaku, dll. Sedangkan trifluoperazine, fluphenazine,dan haloperidol yang memiliki efek sedative lemah digunakan untuk sindrom psikosis dengan gejala dominant apatis, menarik diri, perasaan tumpul, kehilangan minat dan inisiatif, hipoaktif, waham, halusinasi, dll.
Obat dimulai dengan dosis awal sesuai dengan dosis anjurannya yaitu 1 atau 2mg. Dinaikkan dosisnya 2 sampai 3 hari sampai mencapai dosis efektif (mulai timbul perbedaan gejala), beberapa kepustakaan mengatakan dosis per hari yang efektif antara 5-20 mg. Evaluasi dilakukan tiap 2 minggu dan bila perlu dosis dinaikkan, sampai mencapai dosis optimal. Dosis ini dipertahankan sekitar 8-12 minggu (stabilisasi) kemudian diturunkan setiap 2 minggu sampai mencapai dosis pemeliharaan. Dipertahankan 6 bulan sampai 2 tahun (diselingi masa bebas obat 1-2 hari /minggu ). Kemudian tappering off, dosis diturunkan tiap 2-4 minggu dan dihentikan. Pada anak-anak atau usia lanjut dosis haloperidol diturunkan dan dapat dimulai dengan 0,5 – 1,5 mg/ hari dengan pemberian 2 atau 3 kali perhari
Obat antipsikosis long acting (flufenazine decanoat, 25mg/mL atau haloperidol decanoat, 50mg/mL IM, untuk 2-4 minggu) sangat berguna pada pasien yang tidak mau atau sulit teratur makan obat ataupun yang tidak efektif terhadap medikasi oral. Dosis dimulai dengan 0,5 mL setiap 2 minggu pada bulan pertama kemudian baru ditingkatkan 1mL setiap bulan.
Penggunaan chlorpromazine injeksi sering menimbulan hipotensi orthostatik bila terjadi atasi dengan injeksi noradrenalin (effortil, IM). Efek samping ini dapat dicegah dengan tidak langsung bangun setelah suntik atau tiduran selama 5-10 menit.
Haloperidol sering menimbulkan gejala ekstrapiramidal, maka diberikan tablet trihexylphenidine (artane ®) 3-4 x 2mg/hari atau sulfas athropin 0,5-0,75 mg IM.

B. PENGATURAN DOSIS
Dalam pengaturan dosis perlu mempertimbangkan :
• Onset efek primer (efek klinis) : sekitar 2-4 minggu
• Onset efek sekunder (efek samping) : sekitar 2-6 jam
• Waktu paruh : 12-14 jam (pemberian obat 1-2 x/hari).
• Dosis pagi dan malam dapat berbeda untuk mengurangi dampak dari efek samping (dosis pagi kecil, dosis malam lebih besar) sehingga tidak begitu mengganggu kualitas hidup pasien.
Mulai dengan ”dosis awal” sesuai dengan ”dosis anjuran”, dinaikkan setiap 2-3 hari  sampai mencapai ”dosis efektif”(mulai timbul peredaran sindrompsikosis)  dievaluasi setiap 2 minggu dan bila perlu dinaikkan  ”dosis optimal”  dipertahankan sekitar 8-12 minggu (stabilisasi)  diturunkan setiap 2 minggu  ”dosis maintenance”  dipertahankan 6 bulan – 2 tahun (diselingi ”drug holiday” 1-2 hari/minggu)  Tappering off (dosis diturunkan setiap 2-4 minggu)  Stop.

C. LAMA PEMBERIAN
Untuk pasien dengan serangan sindrom psikosis yang “multi episode”, terapi pemeliharaan (maintenance) diberikan paling sedikit selama 5 tahun, pemberian yang cukup lama ini dapat menurunkan derajat kekambuhan 2,5-5 kali
Efek obat antipsikosis secara relatif berlangsung lama, sampai beberapa hari setelah dosis terakhir. Masih mempunyai efek klinis. Sehingga tidak langsung menimbulkan kekambuhan setelah obat dihentikan, biasanya 1 bulan kemudian baru gejala psikosis kambuh kembali. Hal tersebut disebabkann metabolisme dan eksresi obat sangat lambat, metabolit-metabolit masih mempunyai efek antipsikosis.
Pada umumnya pemberian antipsikosiss sebaiknya dipertahankan selama 3 bulan sampai 3 tahun setelah semua gejala psikosis mereda sama sekali. Untuk “psikosis reaktif singkat” penurunan obat secara bertahap setelah hilangnya dalam gejala kurun waktu 2 minggu sampai 2 bulan. Obat antipsikosis tidak meimbulkan gejala lepas obatyang hebat walaupun diberikan dalam jangka waktu lama, sehingga potensi ketergantungan obat kecil sekali.
Pada penghentian yang mendadak yang dapat timbul “ kolinergik rebound” : gangguan lambung, mual, muntah, diare, pusing, gemetar, dll. Keadaan ini akan mereda dengan pemberian “ antikolinergic agent” (injeksi sulfas atropin 0,25mg IM), tablet trihexylphenidil (3x2mg/hari) oleh karena itu pada penggunaan bersama obat antipsikosis plus antiparkinson, bila sudah tiba waktu penghentian obat, obat antipsikosis dihentikan lebih dahulu, baru meyusul obat antiparkinson.

D. PEMAKAIAN KHUSUS
Thioridazine dosis kecil sering digunakan untuk pasien anak dengan hiperaktif, emosional labil, dan perilaku destruktif. Juga sering digunakan pada pasien usia lanjut dengan gangguan emosional (anxietas, depresi, agitasi) dengan dosis 20-200mg/hari. Hal ini disebabkan thioridazine lebih cenderung ke blokade reseptor dopamine disistem limbik daripada disistem ekstrapiramidal pada SSP (sebalinkya dari haluperidol)
Haluperidol dosis kecil untuk “Gilles de la tourette’s syndrome” sangat efektif. Gangguan ini biasanya timbul mulai antara umur 2-15 tahun. Terdapat gerakan-gerakn involunter, berulang, cepat, dan tanpa tujuan, yang melibatkan banyak kelompok otot (tics). Disertai tics fokal yang multipel (misalnya, suara klik, dengusan, batuk, menggeram, menyalak, atau kata-kata kotor/koprolalia). Pasien mampu menahan tics secara volunter selama beberapa menit sampai beberapa jam.
Sindrom neuroleptik maligna (SNM) merupakan kondisi yang mengancam kehidupan akibat reaksi idiosinkrasi terhadap obat antipsikosis (khususnya pada long acting) dimana resiko ini lebih besar ). Semua pasien yang diberikan obat antipsikosis mempunyai resiko untuk terjadinya SNM tetapi dengan kondisi dehidrasi, kelelahan, atau malnutrisi, resiko ini akan menjadi lebih tinggi.
Butir-butir diagnostik SNM :
1. Suhu badan >380C (hiperpireksia)
2. Terdapat sindrom ekstrapiramidal berat (rigidity)
3. Terdapat gejala disfungsi otonomik (incontinensia urine)
4. Perubahan status mental
5. Perubahan tingkat kesadaran
6. Gejala tersebut timbul dan berkembang dengan cepat.
Pengobatan :
1. Hentikan segera obat antipsikosis
2. Perawatan supportif
3. Obat dopamin agonis ( bromokriptin 7,5 – 60 mg/hari 3dd1, L-dopa 2 x 100 mg/hari atau amantadine 200 mg/hari)
Pada pasien usia lanjut atau dengan sindrom psikosis organik, obat antipsikosis diberikan dalam dosis kecil dan minimal efek samping otonomik (hipotensi orthostatik) dan sedasinya yaitu golongan ”high potency neuroleptic”, misalnya haloperidol, trifluoperazine, flufenazine, antipsikosis atipikal.
Penggunaan pada wanita hamil, beresiko tinggi anak yang dilahirkan penderita gangguan saraf ekstrapiramidal.

DEPRESI DAN PENANGANANNYA

Oleh dr Endro Suprayitno Sp.KJ.

I. PENDAHULUAN

Depresi telah dicatat dan diketahui sudah sejak jaman masa lampau, diskripsi tentng apa yang dinamakan gangguan mood dapat ditemukan pada dokumen purbakala. Kira-kira tahun 400 SM. Hipokrates menggunakan istilah mania dan melankolis untuk menggambarkan gangguan mental ini. Di tahun 1854 Gules Folret menggambarkan suatu keadaan yang disebut falic circulaine, dimana pasien mengalami perubahan mood. Depresi merupakan salah satu gangguan psikiatrik yang sering ditemukan dengan prevalensi seumur hidup adalah kira kira 15%. Pada pengamatan yang universal terlepas dari kultur atau negara prevalensi gangguan depresi berat pada wanita dua kali lebih besar dari pria. Pada umumnya onset untuk gangguan depresi berat adalah pada usia 20 sampai 50 tahun, namun yang paling sering adalah pada usia 40 tahun. Depresi berat juga sering terjadi pada orang yang tidak menikah

Patogenesis depresi kenyataannya sampai saat ini masih membingungkan dan belumlah pasti sehingga banyak teori-teori semuanya timbul dan berkembang seiring dengan kemajuan bidang psikofarmakologi.

II. PENGERTIAN DEPRESI

Menurut Nasional Insitute of Mental Health (dalam Siswanto, 2002), gangguan depresi dipahami sebagai suatu penyakit tubuh yang menyeluruh (whole-body), yang meliputi tubuh, suasana perasaan dan pikiran. Ini berpengaruh terhadap cara makan dan tidur, cara seseorang merasa mengenai dirinya sendiri dan cara orang berpikir mengenai sesuatu. Gangguan depresi tidak sama dengan suasana murung (blue mood). Ini juga tidak sama dengan kelemahan pribadi atau suatu kondisi yang dapat dikehendaki atau diharapkan berlaku. Orang dengan penyakit depresi tidak dapat begitu saja ”memaksa diri mereka sendiri” dan menjadi lebih baik.

Harrington (1995) membedakan antara kesedihan dan depresi. Perasaan sedih adalah bagian pengalaman yang normal. Konsep depresi berbeda dengan kesedihan atau ketidakgembiraan. Ketidakgembiraan adalah komponen yang umum pada suasana perasaan depresif yang berkaitan dengan depresi, suasana depresif pada depresi direpresentasikan oleh gambaran seperti kekosongan emosi atau suatu perasaan datar atau tumpul. Perasaan ini mungkin bervariasi dalam tingkat keparahan dan menunjukkan variasi harian, memburuk pada suatu waktu pada hari itu atau pada waktu yang lainnya. Gejala lain yang berkaitan dengan suasana perasaan depresi adalah gejala anhedonia yaitu suatu ketidakmampuan untuk mendapatkan kenikmatan dari sesuatu yang sebelumnya telah disenangi.

Hawari (1997) memberikan definisi depresi sebagai sebuah gangguan pada alam perasaan (mood) yang ditandai dengan kemurungan, sedih, kelesuan, ketiadaan gairah hidup, perasaan tidak berguna, putus asa, hilangnya rasa senang, merasa tidak berdaya, dan lemah.

Sue dkk (1986) mendefinisikan depresi sebagai suatu keadaan emosi yang mempunyai karakteristik seperti perasaan sedih, perasaan gagal dan tidak berharga, dan menarik diri dari orang lain ataupun lingkungan. Depresi menganggu suasana hati atau semangat, cara berpikir, fungsi tubuh dan menganggu perilaku. Davison & Neale (2002) menjelaskan depresi adalah suatu keadaan emosi yang ditandai dengan kesedihan yang sangat, perasaan tidak berharga dan perasaan bersalah, menarik diri dari orang lain, susah tidur, kehilangan nafsu makan dan kesenangan terhadap aktivitas sehari-hari.

Leitenberg & Wilson (1986) menyatakan bahwa mereka yang depresi menunjukkan kontrol diri rendah, yaitu evaluasi diri yang negatif, harapan terhadap performance rendah, suka menghukum diri dan sedikit memberikan hadiah terhadap diri sendiri. Hal ini sesuai dengan pendapat Beck (1985) yang menyatakan bahwa individu yang mengalami depresi karena pada awal perkembangannya ia memperoleh skema kognitif dengan karakteristik berupa rendahnya penilaian terhadap diri sendiri dan tidak adanya keyakinan mengenai masa depannya.

Burns (1988) lebih lanjut membedakan antara kesedihan dan depresi. Kesedihan adalah suatu emosi normal yang diciptakan oleh persepsi realistik yang menggambarkan suatu peristiwa negatif yang berhubungan dengan kehilangan atau kekecewaan, dengan cara yang tidak terdistorsi. Depresi adalah suatu penyakit yang selalu merupakan akibat dari pemikiran yang terdistorsi. Kesedihan melibatkan suatu luapan perasan dan oleh karenanya mempunyai batas waktu tertentu. Kesedihan juga tidak berhubungan dengan menurunnya harga diri. Depresi ”membeku”, cenderung bertahan atau terjadi berulangkali dan selalu melibatkan kehilangan harga diri.

III. KRITERIA DIAGNOSIS

Akhir akhir ini depresi dimasukkan ke dalam gangguan suasana perasaan (gangguan afektif/mood). Kerlainan fundamental dari kelompok gangguan ini adalah perubahan suasana perasaan ( mood ) atau afek dan biasanya ke arah depresi dengan atau tanpa ansietas yang menyertai atau dapat juga sebaliknya yaitu ke arah elasi (suasana pertasaan yang meningkat). Perubahan afek ini biasanya disertai dengn suatu perubahan pada keseluruhan tingkat aktifitas dan kebanyakan gejala lainnya adalah sekunder terhadap perubahan itu atau mudah dipahami hubungannya dengan perubahan tersebut.

GANGGUAN AFEKTIF EPISODE DEPRESI

Gejala utama :

Baik pada derajat ringan, sedang dan beraat adalah : afek depresi kehilangn minat dan kegembiraan, berkurangnya energi yang menuju meningkatnya keadaan mudah lelah (rasa lelah yang nyata sesudah kerja sedikit saja) dan menurunnya aktivitas

Gejala lainnya:

Konsentrasi dan perhatian kurang, harga diri dan kepercayaan diri kurang, gagasan tentang rasa bersalah dan tidak berguna, pandangan masa depan yang suram dan pesimistis, gagasan atau perbuatan membahayakan diri atau bunuh diri, tidur terganggu, nafsu makan berkurang atau berlebihan.

1. Episode depresi ringan

Sekurang-kurangnya harus ada 2 dari 3 gejala utama depresi seperti tersebut diatas , ditambah sekurang-kurangnya dua dari gejala lainnya, tidak boleh ada gejala yang berat diantaranya, lamanya seluruh episod berlangsung sekurang-kurangnya sekitar dua m,inggu, hanya sedikit kesulitan dalam pekerjaan dan kegiatan sosial yang biasanya dilakukannya, dengan atau tanpa gejala somatik.

2. Episod depresi sedang

Sekurang-kurangnya harus ada dua atau tiga gejela utama depresi seperti pada episod depresi ringan, ditambah sekurang-kurangnya tiga (dan sebaiknya empat) dari gejala lainnya, lamanya seluruh episode berlangsung minimem sekitar dua minggu, menghadapi kesulitan nyata untuk meneruskan kegiatan sosial, pekerjaan dan urusan rumah tangga, dengan atau tanpa gejala somatik.

3. Episode depresi berat tanpa gejala psikotik

Semua 3 gejala utama depresi harus ada ditambah sekurang kurangnya 4 dari gejala lainnya dan beberapa diantaranya harus berintensitas berat, bila ada gejala penting (misalnya agitasi atau retardasi psiko motor) yang mencolok, maka pasien mungkin tiudak mau atau tidak mampu untuk melaporkan banyak gejalanya secara rinci.

Dalam hal demikian, penilaian secara menyeluruh terhadap episode depresi berat masih dapat dibenarkan.

- Episode depresi biasanya harus berlangsung sekurang kurangnya 2 minggu, akan tetapi jika gejala amat berat dan beronset sangat cepat, maka masih dibenarkan untuk menegakkan diagnosis dalam kurun waktu kurang dari 2 minggu.

- Sangat tidak mungkin pasien akan mampu meneruskan kegiatan sosial, pekerjaan atau urusan rumah tangga kecuali pada tarap yang sangat terbatas.

4. Episode depresi berat dengan gejala psikotik

- Episode depresi berat yang memenuhi kriteria depresi berat.

- Dengan disertai waham, halusinasi atau stupor depresif, waham biasanya melibatkan ide tentang dosa, kemiskinan atau malapetaka yang mengancam diri pasien, merasa bertanggung jawab atas hal tersebut. Halusinasi auditorik atau olfaktorik biasanya berupa suara menghina atau menuduh atau bau kotoran atau daging membusuk. Retardasi psikomotor yang berat dapat menuju pada stupor.

- Jika diperlukan, waham atau halusinasi dapat ditentukan sebagai serasi atau tidak serasi dengan afek

5. Distimia

Adalah suatu keadaan depresi kronis dari suasana perasaan dengan ciri utama adanya depresi suasana perasaan yang berlangsung sangat lama tetapi tidak pernah atau jarang sekali mengalami ke tingkat yang parah. Biasanya terjadi dalam masa kehidupan dewasa dini dan berlangsung sekurang-kurangnya beberapa tahun, kadang-kadang untuk jangka waktu yang tidak terbatas.

IV. DEPRESI DAN AKTIFITAS AKSIS HPA

Sampai saat ini hubungan antara etiologi, gejala, proses biokimia yang mendasarinya, respon terhadap terapi masih belum cukup dipahami dengan baik dan bahkan masih membingungkan. Banyak teori-teori yang mencoba mengungkapkan masalah gangguan suasana perasaan ini diantaranya adalah teori aktifitas aksis HPA.

Dalam kehidupan sehari – hari orang tidak pernah bebas dari stres baik pisik maupun piskis. Persepsi orang terhadap stres yang sama bisa berbeda, hal ini dipengharuhi faktor bawaan dan lingkungan serta pengalaman hidup setiap individu. Oleh karena itu respon terhadap suatu stres juga beda. Dengan mekanisme aktifitas aksis HPA (Hipotalamus-Pituitari-Adrenal) keadaan stres sampai keadaan depresi dapat dipaparkan. Dengan adanya stres akan merangsang timbulnya respon aksis HPA. Respon aksis HPA ini akan segera hilang dan normal berkat adanya mekanisme umpan balik negatif lewat kortisol yang mencapai reseptornya di hipotalamus dan atau hipokampus. Bagaimanapun besarnya atau lamanya stres berlangsung tidak akan mengganggu homeostatis apabila mekanisme umpan balik tersebut masih berfungsi normal. Peningkatan sekresi CRF sebagai respon terhadap stres akan memacu kegiatan neuron LC yang selanjutnya akan mengaktifkan sistem adrenergik ini akan memberikan umpan balik negatif dari reaksi aksis HPA sehingga akibatnya kegiatan aksis ini akan menurun kembali.

Disamping itu peningkatan sistem adrenergik akan meningkatkan reflek simpati adrenal untuk melepaskan adrenalin dan non adrenalin yang akan membangkitkan orang untuk bersiaga menghadapi segala kemungkinan-kemungkinan yang mengancam homeostatisnya. Pada tingkat ini gejala pskiatri yang muncul adalah reaksi cemas atau anxietas dan ditandai dengan penurunan kegiatan sistem saraf GABANERGIK dan sebaliknya peningkatan sistem saraf adrenergik dan sertonergik daan aksis HPA. Stres yang berlangsung terus menerus dan berkepanjangan pada suatu ketika tidak lagi mampu di kompensasi oleh mekanisme umpan balik negatif dari aksis HPA ini dan akibatnya degenerasi neuron-neuron yang rentan terhadap peningkatan kadar korsitol secara berlebihan. Neuron-neuron yang rentan terhadap kortisol justru neuron yang mengandung reseptor kortisol, serabut serotin dan noradrenalin dengan sendirinya akan mengakibatkan rusaknya mekanisme umpan balik aksis HPA ini.

V. SEJARAH ANTI DEPRESAN

Dengan ditemukannya sifat anti depresan dari imipramin pada tahun 1957 merupakan sejarah baru awal berkembangnya psikofarmaka. Untuk depresi imipramin, amitriptilin dan clompramin kemudian di masukkan kedalam golongan antidepresan trisiklik. Kemudian tidak beberapa lama sesudah itu ditemukan anti depresan Mono Amine Oxidase Inhibitors (MAOIs). Kedua golongan ini adalah anti depresan yang sangat efektif tetapi memiliki efek samping yang tidak menguntungkan. Antidepresan trisiklik memiliki insiden kordiotoksis dan efek samping kolinergik dan dosis letal yang rendah. Sedangkan MAOIs dapat menyebabkan krisis hipertensi jika dikombinasi dengan agen-agen simpatomimetik baik dari obat-obatan lain ataupun makanan yang mengandung tiramin.

Pada dekade 80 an ditemukan antidepresan golongan selektif Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs) dan Reversible Inhibitors Of Monoamine Oksidase tipe A (RIMAs) yang memberikan efek samping anti kolinergik dan toksisitas yang lebih minimal di bandingkan anti depresan terdahulu. Meskipun begitu masih ditemukan adanya efek samping lain pada golongan SSRIs ini seperti terganggunya libido, akumulasi pada paru-paru dan interaksi dengan Cytocromer P450.

Sekarang ini ditemukan tianeptin antidepresan baru yang mekanisme kerjanya mempercepat reuptake dari serotonin (SSREs). Golongan ini mekanisme kerjanya mempercepat pengembalian kembali serotonin celah sinap. Dengan demikian akan memacu umpan balik aksis HPA dan pada akhirnya meningkatkan serotonin baru pada celah sinap. Disamping itu tianeptin tidak di metabolisme melalui sitokrom P450 dan tidak memberi efek akumulasi pada paru-paru.

VI. PEMILIHAN OBAT ANTI DEPRESAN

TCAS atau trisikilk mempunyai efek samping dan kardiologik yang besar. Oleh karena itu sebaiknya di berikan pada pasien usia muda yang lebih dapat mentolerir efek samping tersebut. Sampai sekarang golongan ini masih banyak dipakai psikiater untuk mengatasi depresi yang disertai agitasi. Tetrasiklik mempunyai efek samping otonomik dan kardiologik yang relatif kecil tetapi memiliki efek sedasi yang kuat. Oleh karena itu obat golongan ini dapat diberikan pada pasien yang kondisinya kurang tahan terhadap efek otonomik dan kardiologik atau pasien-pasien usia lanjut dan sindrome depresi dengan disertai anxietas dan insomnia. MAOIs memiliki efek samping hipotensis ortostatik yang relatif sering. Oleh karena itu jika diberikan pada pasien usia lanjut yang sering terbangun pada malam hari, kemungkinanan resiko jatuh yang menyebabkan trauma sangat besar sangat besar demikian juga kemungkinan jatuh pada perubahan posisi tubuh yang mendadak. Pemberian MAOIs sebaiknya dihindari pada usia lanjut.

SSRIs memiliki efek samping sedasi, otonomik dan hipotensi ortostatik yang minimal. Oleh karena itu dapat di anjurkan penggunaannya untuk semua pasien dari semua golongan umur dan untuk bermacam-macam tipe depresi, dapat dikatakan tidak ada kontra indikasi untuk pemberian SSRIs. Disamping itu obat ini mempunyai waktu paruh yang panjang sehingga pemberiannya cukup sehari sekali.

SSREs (Tioneptine) golongan ini tekah terbukti bebas dari efek samping kolinergik dibanding dengan antidepresan trisiklik lainnya dan bersifat non sedatif karena lemahnya ikatan dengan reseptor alfa adrenergik dan histaminilo. Kesemuanya itu membuat obat golongan ini mempunyai kepatuhan lebih baik. Oleh karena Tianeptin tidak di metabolisme melalui sitokrom P450 sehingga dapat memberikan keamanan yang tinggi bila dikombinasi dengan obat-obatan lainnya dan dapat diberikan pada pasien dengan serosi hepatis ataupun dengan insufisiensi fungsi hepar lainnya.

OBAT-OBATAN ANTI DEPRESAN

Golongan Zat Aktif dan Dosis Anjuran

Trisiklik (TCAs)

• Amitriptilin 75-150 mg / hari

• Imipramin 75-150 mg / hari
• Clomipramin 75-150 mg / hari
• Amineptin 100- 200 mg / hari
• Opipramol 50-150 mg / hari

Tetrasiklik

• Maprotilin 75-150 mg / hari
• Amoxopin 200-300 mg / hari
• Mainserin 30-60 mg / hari

Penghambat Mono Amine Okside (MAOIs)

• Maclobemid 200-600 mg / hari

Selektive Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs)

• Elvatelin 20-40 mg / hari
• Protetin 20-40 mg / hari
• Setralin 50-100 mg / hari
• Fluvotamin 50-100 mg / hari
• Fluoxetin 10-20 mg/hari

• Selektive Serotonin Reuptake Enhancer (SSREs) Tianeptine 20-40 mg / hari

VII. TERAPI DEPRESI

Penderita depresi perlu melakukan terapi secara tepat. Hal ini untuk
menghindari konsekuensi bila tidak mencapai kesembuhan. Konsekuensi yang
dimaksud yaitu: kendala psikososial berkepanjangan, memperburuk prognosis,
menambah beban pelayanan medis, meningkatnya risiko bunuh diri dan
penyalahgunaan zat, serta meningkatnya risiko kekambuhan. Adapun tujuan terapi depresi adalah meningkatkan kualitas hidup, mengurangi atau menghilangkan gejala, mengembalikan peran dan fungsi, mengurangi risiko kekambuhan, serta mengurangi risiko kecacatan atau kematian. Namun, ada faktor yang memengaruhi hasil terapi, yakni pasien, masyarakat, dokter, dan obat. Pada pasien biasanya berupa ketidakpatuhan karena berbagai sebab satunya tidak peduli. Pada masyarakat atau lingkungan adalah karena mitos, kepercayaan, dan stigma. Dokter juga bisa memberi pengaruh yang tidak baik pada
hasil terapi, misalnya jika dokter kurang mengenali gejala depresi. Sedangkan
pada obat, biasanya menyangkut efektivitas, efek samping, kemudahan, dan harga.
Khusus mengenai obat, penderita depresi sebaiknya menggunakan obat antidepresan yang sesuai dengan kondisi.

Antidepresan pada umumnya diberikan selama hingga 6 bulan. Pada beberapa kasus pasien dan dokternya memutuskan untuk menggunakan antidepresan lebih lama. Pemberian anti depresan pada minggu pertama dan ke dua pengobatan kadang tampak bertambah parah atau tampak memburuk yaitu timbul kecemasan atau bahkan sampai insomnia. Untuk mengatasi hal ini dapat ditambahkan obat golongan benzodiazepin misalnya alprazolam. Bila gejala-gejala psikotik muncul pemberian antipsikotik perlu dipertimbangkan misalnya haloperidol,olonzapine,dll.

-==-TERIMAKASIH-==-

Makalah ini disampaikan pada “Seminar Sehari “Kesehatan Jiwa” RSJD dr RM Soedjarwadi Klaten tanggal 2 Mei 2009